Mutaciones

Son las mutaciones que afectan al número de cromosomas o todo el complemento cromosómico (todo el genoma).

• Poliploidía: Es la mutación que consiste en el aumento del número normal de “juegos de cromosomas” . Los seres poliploides pueden ser autopoliploides, si todos los juegos proceden de la misma especie, o alopoliploides, si proceden de la hibridación, es decir, del cruce de dos especies diferentes.
• Haploidía: Son las mutaciones que provocan una disminución en el número de juegos de cromosomas.
• Aneuploidía: Son las mutaciones que afectan sólo a un número de ejemplares de un cromosoma o más, pero sin llegar a afectar al juego completo. Las aneuploidías pueden ser monosomías, trisomías, tetrasomías, etc, cuando en lugar de dos ejemplares de cada tipo de cromosomas, que es lo normal, hay o sólo uno, o tres, o cuatro, etc. Entre las aneuplodías podemos encontrar diferentes tipos de trastornos genéticos en humanos como pueden ser:
• Trisomía 21 o Síndrome de Down que tienen 47 cromosomas.
• Trisomía 18 o Síndrome de Edwards. También tienen 47 cromosomas.
• Monosomía X o Síndrome de Turner.
• Trisomía sexual XXX o Síndrome del triple X.
• Trisomía sexual XXY o Síndrome de Klinefelter.
• Trisomía sexual XYY o Síndrome del doble Y.
• Cromosoma extra Síndrome de Down.

Mutaciones génicas o moleculares

Son las mutaciones que alteran la secuencia de nucleótidos del ADN. Estas mutaciones pueden llevar a la sustitución de aminoácidos en las proteínas resultantes (se denominan mutaciones no sinónimas). Un cambio en un solo aminoácido puede no ser importante si es conservativo y ocurre fuera del sitio activo de la proteína. Así, existen las denominadas mutaciones sinónimas o "mutaciones silenciosas" en las que la mutación altera la base situada en la tercera posición del codón pero no causa sustitución aminoacídica debido a la redundáncia del código genético. El aminoácido insertado será el mismo que antes de la mutación. También, en el caso de las mutaciones neutras, el aminoácido insertado es distinto pero con unas propidades fisico-quimicas similares, por ejemplo la sustitucion de glutámico por aspártico puede no tener efectos funcionales en la proteína debido a que los dos son ácidos y similares en tamaño. También podrían considerarse neutras aquellas mutaciones que afecten a zonas del genoma sin función aparente, como las repeticiones en tándem o dispersas, las zonas intergénicas y los intrones.^[8]

De lo contrario, la mutación génica o también llamada puntual, puede tener consecuencias severas, como por ejemplo:

• La sustitución de valina por ácido glutámico en la posición 6 de la cadena

polipéptidica de la beta-globina da lugar a la enfermedad anemia falciforme en individuos homocigóticos debido a que la cadena modificada tiene tendencia a cristalizar a bajas concentraciones de oxígeno.

• Las proteínas del colágeno constituyen una familia de moléculas estructuralmente

relacionadas que son vitales para la integridad de muchos tejidos incluidos la piel y los huesos. La molécula madura del colágeno está compuesta por 3 cadenas polipeptídicasunidas en una triple hélice. Las cadenas se asocian primero por su extrempo C-terminal y luego se enroscan hacia el extremo N-terminal. Para lograr este plegado, las cadenas de colágeno tienen una estructura repetitiva de 3 aminoácidos: glicina - X - Y (X es generalmente prolina y Y puede ser cualquiera de un gran rango de aminoácidos). Una mutación puntual que cambie un solo aminoácido puede distorsionar la asociación de las cadenas por su extremo C-terminal evitando la formación de la triple hélice, lo que puede tener consecuencias severas. Una cadena mutante puede evitar la formación de la triple hélice, aun cuando haya 2 monómeros de tipo salvaje. Al no tratarse de una enzima, la pequeña cantidad de colágeno funcional producido no puede ser regulada. La consecuencia puede ser la condición dominante letal osteogénesis imperfecta.

s. Definición

Las mutaciones cromosómicas son modificaciones en el número total de cromosomas, la duplicación o supresión de genes o de segmentos de un cromosoma y la reordenación del material genético dentro o entre cromosomas. Pueden ser vistas al microscopio, sometiendo a los cromosomas a la “técnica de bandas”. De esta manera se podrá confeccionar el cariotipo.

) Mutaciones cromosómicas estructurales: Son los cambios en la estructura interna de los cromosomas. Se pueden agrupar en dos tipos:

a) Las que suponen pérdida o duplicación de segmentos o partes del cromosoma:

 

- Deleción cromosómica: Es la pérdida de un segmento de un cromosoma.

- Duplicación cromosómica: Es la repetición de un segmento del cromosoma.

 

b) Las que suponen variaciones en la distribución de los segmentos de los cromosomas.

 

- Inversiones: Un segmento cromosómico de un cromosoma se encuentra situado en posición invertida.

- Traslocaciones: Un segmento cromosómico de un cromosoma se encuentra situado en otro cromosoma homólogo o no.

 

 

 

ORIGEN DE ALGUNAS MUTACIONES CROMOSÓMICAS ESTRUCTURALES   Todos los cambios estructurales que se producen en los cromosomas pueden explicarse por la rotura y reunión de sus fragmentos.   Podemos considerar 3 casos posibles, el primero se refiere a un solo cromosoma y los dos últimos a parejas de cromosomas.   a) Roturas que afectan a un cromosoma: 1er caso.- Si la rotura se produce dentro de un brazo del cromosoma los fragmentos pueden reunirse dando lugar a una deleción o a una inversión más un fragmento sin centrómero (acéntrico) que se pierde.  b) Roturas que afectan a cromosomas distintos:  2º caso.- Si la rotura afecta a dos cromosomas homólogos simultáneamente. Después de la rotura la reunión de los fragmentos puede producir  una duplicación más una deleción.   3er caso.- Afecta a dos cromosomas no homólogos. Después de la rotura se produce un intercambio de fragmentos dando lugar a una translocación entre cromosomas no homólogos: translocación recíproca.

 

 

LAS ANEUPLOIDÍAS MÁS IMPORTANTES EN LA ESPECIE HUMANA Y SUS EFECTOS

Aneuploidías en los autosomas
Síndrome	Mutación	Características fenotípicas
Síndrome de Down	Trisomía del par 21	Ojos oblicuos, retraso mental, cabeza ancha y cara redondeada.
Síndrome de Edwards	Trisomía del par 18	Boca y nariz pequeñas, deficiencia mental, lesiones cardíacas, membrana interdigital. Poca viabilidad.
Síndrome de Patau	Trisomía del par 13	Labio leporino, paladar hendido, deficiencias cerebrales y cardiovasculares. Poca viabilidad.

 

 

Aneuploidías en los cromosomas sexuales
Síndrome	Mutación	Características fenotípicas
Síndrome de Klinefelter	Uno o más cromosomas X en exceso (XXY, XXXY,..).	Sexo masculino. Esterilidad, deficiencias mentales y algunos caracteres sexuales secundarios femeninos.
Síndrome de Turner	Monosomía del cromosoma X.	Sexo femenino con un sólo cromosoma X, esterilidad, baja estatura, tórax ancho.
Síndrome de doble Y	Dos cromosomas Y (XYY)	Varones de estatura elevada, se relaciona con una mayor agresividad, bajo coeficiente mental.
Síndrome de triple X	Tres cromosomas X	Sexo femenino con órganos genitales atrofiados, fertilidad limitada. Bajo coeficiente mental.

 

 

BLOQUE  III - 11 - MUTACIONES

Índice: Generalidades. Mutaciones génicas. Mutaciones cromosómicas estructurales. Mutaciones cromosómicas numéricas o genómicas. El cáncer como enfermedad génica.

 

11) MUTACIONES

 

MUTACIONES: CONCEPTO Y CLASES

 

Es todo cambio en la información hereditaria. Esto es, será una mutación todo cambio que afecte al material genético: ADN, cromosomas o cariotipo. Las mutaciones pueden producirse tanto en células somáticas como en células germinales, en estas últimas tienen mayor transcendencia. Las mutaciones sólo son heredables cuando afectan a las células germinales. Si afectan a las células somáticas se extinguen por lo general con el individuo, a menos que se trate de un organismo con reproducción asexual. Las mutaciones pueden ser: naturales (espontáneas) o inducidas (provocadas artificialmente con radiaciones, sustancias químicas u otros agentes mutágenos).

 

Según la extensión del material genético afectado se distinguen los siguientes tipos de mutaciones:

1) Génicas

2) Cromosómicas estructurales

3) Cromosómicas numéricas o genómicas

 

1) Mutaciones génicas: Son aquellas que producen alteraciones en la secuencia de nucleótidos de un gen. Existen varios tipos:

 

 

a) Sustituciones de pares de bases. Éstas pueden ser:

 

- Transiciones: Es el cambio en un nucleótido de la secuencia del ADN de una base púrica por otra púrica o de una base pirimidínica por otra pirimidínica.

- Transversiones: Es el cambio de una base púrica por una pirimidínica o viceversa.

  

b) Perdida o inserción de nucleótidos. Este tipo de mutación produce un corrimiento en el orden de lectura. Pueden ser:

 

- Adiciones génicas: Es la inserción de nucleótidos en la secuencia del gen.

- Deleciones génicas: Es la pérdida de nucleótidos.

 

Las sustituciones provocan la alteración de un único triplete y, por tanto, salvo que indiquen un triplete de parada, o un aminoácido del centro activo de una enzima, no suelen tener grandes efectos sobre la proteína codificada, pues afectan a un único aminoácido  y la proteína seguirá pudiendo realizar la misma función. Sin embargo, las mutaciones que impliquen un corrimiento en el orden de lectura, adiciones o deleciones, salvo que se compensen entre sí, pueden alterar la secuencia de aminoácidos de la proteína codificada a partir del punto donde se produjo la mutación y sus consecuencias suelen ser graves, pues todos los aminoácidos de la secuencia proteica a partir de dicho punto serán diferentes..

  

2) Mutaciones cromosómicas estructurales: Son los cambios en la estructura interna de los cromosomas. Se pueden agrupar en dos tipos:

a) Las que suponen pérdida o duplicación de segmentos o partes del cromosoma:

 

- Deleción cromosómica: Es la pérdida de un segmento de un cromosoma.

- Duplicación cromosómica: Es la repetición de un segmento del cromosoma.

 

b) Las que suponen variaciones en la distribución de los segmentos de los cromosomas.

 

- Inversiones: Un segmento cromosómico de un cromosoma se encuentra situado en posición invertida.

- Traslocaciones: Un segmento cromosómico de un cromosoma se encuentra situado en otro cromosoma homólogo o no. 

 

ORIGEN DE ALGUNAS MUTACIONES CROMOSÓMICAS ESTRUCTURALES   Todos los cambios estructurales que se producen en los cromosomas pueden explicarse por la rotura y reunión de sus fragmentos.   Podemos considerar 3 casos posibles, el primero se refiere a un solo cromosoma y los dos últimos a parejas de cromosomas.   a) Roturas que afectan a un cromosoma: 1er caso.- Si la rotura se produce dentro de un brazo del cromosoma los fragmentos pueden reunirse dando lugar a una deleción o a una inversión más un fragmento sin centrómero (acéntrico) que se pierde.  b) Roturas que afectan a cromosomas distintos:  2º caso.- Si la rotura afecta a dos cromosomas homólogos simultáneamente. Después de la rotura la reunión de los fragmentos puede producir  una duplicación más una deleción.   3er caso.- Afecta a dos cromosomas no homólogos. Después de la rotura se produce un intercambio de fragmentos dando lugar a una translocación entre cromosomas no homólogos: translocación recíproca.

 

Efecto fenotípico de las mutaciones cromosómicas estructurales: Las deleciones y duplicaciones producen un cambio en la cantidad de genes y por tanto tienen efectos fenotípicos, por lo general deletéreos. Sin embargo las inversiones y translocaciones no suelen tener efecto fenotípico, pues el individuo tiene los genes correctos,  aunque de las translocaciones pueden derivarse problemas de fertilidad por apareamiento defectuoso de los cromosomas durante la gametogénesis o la aparición de descendientes con anomalías.

 

"Le cri du chat" (grito de gato) como ejemplo de mutación cromosómica estructural: En la especie humana, una deleción particular en el cromosoma 5 provoca el síndrome "cri du chat" (grito de gato) que se caracteriza por microcefalia, retraso mental profundo y detención del crecimiento. El nombre alude al tipo de llanto particular de los bebés con este síndrome.

 Importancia evolutiva de las mutaciones cromosómicas estructurales.- La deleción apenas tiene importancia evolutiva, mientras que la duplicación posee una importancia evolutiva grande. A su vez, las inversiones y translocaciones están también asociadas de una forma importante a la evolución de los seres vivos. Así, por ejemplo, la fusión de dos cromosomas acrocéntricos puede dar lugar a uno metacéntrico, como ha ocurrido con el cromosoma 2 de la especie humana, que es el resultado de la fusión de dos cromosomas de un mono antepasado antropomorfo. Distintos genes de hemofilia se han adquirido también por duplicaciones en el transcurso de la evolución.

 

3) Mutaciones cromosómicas numéricas: Son alteraciones en el número de los cromosomas propios de la especie. Pueden ser: Euploidías y Aneuploidías

 

a) Euploidía: Cuando la mutación afecta al número de juegos completos de cromosomas con relación al número normal de cromosomas de la especie. Las euploidías se pueden clasificar por el número de cromosomas que se tengan en:

 

- Monoploidía o haploidía: Si las células presentan un solo juego (n) de cromosomas.

- Poliploidía: Si presentan más de dos juegos; pudiendo ser: triploides (3n), tetraploides (4n), etc.

 

También se pueden clasificar por la procedencia de los cromosomas en:

• Autopoliploidía. Si todos los juegos proceden de la misma especie.
• Alopoliploidía. Si los juegos proceden de la hibridación de dos especies.

 

Origen de las euploidías.- Si durante la meiosis se produce en algunas células la no disyunción de todos los cromosomas homólogos se originarán dos gametos con 2n cromosomas y dos gametos sin cromosomas (0). La unión de estos gametos entre sí o con gametos n, puede producir zigotos haploides, triploides o tetraploides (n+0, n+2n, 2n+2n). En las plantas pueden conseguirse tetraploides, experimentalmente por tratamientos con colchicina.

 

Efectos fenotípicos de las euploidías.- En general, las anomalías de los euploides son menores que en los aneuploides, en los que los efectos fenotípicos son mayores al no mantenerse equilibradas las dosis relativas de genes.

 

b) Aneuploidias: Se dan cuando está afectada sólo una parte del juego cromosómico y el zigoto presenta cromosomas de más o de menos. Las aneuploidías pueden darse tanto en los autosomas (por ejemplo: el Síndrome de Down), como en los heterocromosomas o cromosomas sexuales (por ejemplo: el Síndrome de Turner o el Síndrome de Klinefelter).

  

Éstas alteraciones se denominan:

           

- Monosomías: si falta uno de los cromosomas de la pareja de homólogos.

- Trisomías: si se tienen tres cromosomas en lugar de los dos normales.

- Tetrasomías: si se tienen cuatro, pentasomías si tiene 5, etc.

Ejemplo de trisomía: el Síndrome de Down o trisomía 21. Existe un tipo de trisomía particularmente corriente en la especie humana, es la llamada trisomía 21 o síndrome de Down (también conocida como mongolismo). Las personas que presentan este síndrome se caracterizan por tener retraso mental, cuerpo corto, dedos cortos y gruesos, lengua hinchada y un pliegue en el párpado parecido al de las razas mongólicas. Parece estar demostrada una cierta relación entre el síndrome de Down y una avanzada edad en la madre. En ciertos casos de mongolismo el individuo presenta una placa metafásica normal con 46 cromosomas, pero uno de los cromosomas del grupo 13-15 es mayor, por lo que se cree que lo que ha sucedido es una translocación de uno de los cromosomas 21 en exceso a uno de los cromosomas del grupo 13-15. Parece ser que las trisomías se originan por una no disyunción (animación de 240KB) de los cromosomas en la primera división de la meiosis.

 

 

Importancia evolutiva de las aneuploidías.- Tienen más importancia evolutiva que las anteriores de cara a la obtención de nuevas especies.

 

LAS ANEUPLOIDÍAS MÁS IMPORTANTES EN LA ESPECIE HUMANA Y SUS EFECTOS

Aneuploidías en los autosomas
Síndrome	Mutación	Características fenotípicas
Síndrome de Down	Trisomía del par 21	Ojos oblicuos, retraso mental, cabeza ancha y cara redondeada.
Síndrome de Edwards	Trisomía del par 18	Boca y nariz pequeñas, deficiencia mental, lesiones cardíacas, membrana interdigital. Poca viabilidad.
Síndrome de Patau	Trisomía del par 13	Labio leporino, paladar hendido, deficiencias cerebrales y cardiovasculares. Poca viabilidad.

 

 

Aneuploidías en los cromosomas sexuales
Síndrome	Mutación	Características fenotípicas
Síndrome de Klinefelter	Uno o más cromosomas X en exceso (XXY, XXXY,..).	Sexo masculino. Esterilidad, deficiencias mentales y algunos caracteres sexuales secundarios femeninos.
Síndrome de Turner	Monosomía del cromosoma X.	Sexo femenino con un sólo cromosoma X, esterilidad, baja estatura, tórax ancho.
Síndrome de doble Y	Dos cromosomas Y (XYY)	Varones de estatura elevada, se relaciona con una mayor agresividad, bajo coeficiente mental.
Síndrome de triple X	Tres cromosomas X	Sexo femenino con órganos genitales atrofiados, fertilidad limitada. Bajo coeficiente mental.

  

 

AGENTES MUTÁGENOS

 

Un agente mutágeno es todo factor capaz de aumentar la frecuencia de mutación natural. Existen diversos factores, tanto físicos como químicos, capaces de actuar como agentes mutágenos. En realidad, actuarán como agentes mutágenos todos aquellos agentes capaces de alterar el material genético y en particular, aquellos que alteren la secuencia del ADN. Los principales agentes mutágenos son:

 

1) Agentes físicos:

- Las radiaciones electromagnéticas como los rayos X y los rayos gamma.

- Las radiaciones corpusculares como los rayos á, los rayos ß y los flujos de protones o neutrones que generan los reactores nucleares u otras fuentes de radiactividad natural o artificial.

- Ciertos factores físicos como los ultrasonidos, los choque térmicos, la centrifugación, etc.

 2) Agentes químicos:

-Los análogos de las bases nitrogenadas.

-El ácido nitroso (HNO₂), porque desamina ciertas bases nitrogenadas.

-Los alcaloides como la cafeína, la nicotina, etc.

-El gas mostaza, el agua oxigenada (H₂O₂), el ciclamato, etc.

 

MUTACIONES Y EVOLUCIÓN

 

La evolución se debe a aquellos procesos por los que las poblaciones cambian sus características genéticas a lo largo del tiempo. Se llama "pool" génico de una población al conjunto de genes de la misma, formado por todos los alelos de los genes que tienen los individuos que la constituyen. Una combinación favorable de alelos en un individuo favorece su supervivencia y por tanto su reproducción y su extensión en la población.

 

La mutación es la fuente primaria de variación, pero no la única. La recombinación génica incrementa la variabilidad. La mayoría de los cambios evolutivos se producen por acumulación gradual de mutaciones en los genes y por variaciones en su número y organización. Ahora bien, la mayor parte de las mutaciones génicas son deletéreas (mortales) y las que se han mantenido es porque producen una mejora y son las esenciales para la evolución.

 

La separación entre los miembros de una población impide el intercambio genético entre los mismos. Esto produce cada vez más diferenciación al necesitar adaptarse a ambientes distintos. Cuando con el tiempo se acumulan diferencias que impiden la reproducción entre los miembros de esos grupos decimos que se trata de especies distintas.

 

Parece ser que los seres, a lo largo del tiempo, han ido aumentando la cantidad de genes (duplicaciones) lo que ha supuesto que sobre estos genes duplicados pudieran generarse mutaciones con un menor riesgo y favorecer el proceso de creación de variabilidad. Así, en eucariotas, la cantidad de ADN es mayor que en otros grupos y mayor que la necesaria para contener la información genética.